作者：王珊珊 西城區(qū)什剎海社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是人類(lèi)，特別是中年以后常見(jiàn)心血管病，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的發(fā)病因素，他汀類(lèi)藥物是目前使用比較廣泛的一類(lèi)調(diào)脂藥物。 目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

常見(jiàn)六種他汀類(lèi)藥物有何異同？

上述前六種他汀類(lèi)藥物在藥理作用及不良反應(yīng)方面有哪些共同點(diǎn)？ 在藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)方面有哪些差異？哪些藥物半衰期較長(zhǎng)？ 上述前六種他汀類(lèi)藥物降低 LDL-C 的幅度有何差異？

 
他汀類(lèi)藥物的共同點(diǎn)

1.  藥理作用： 他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制體內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的羥甲戊二酰輔酶（AMG-CoA）還原酶，促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）的代謝和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的濃度，除此之外還有抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反應(yīng)等效應(yīng)。
2. 不良反應(yīng)： 他汀類(lèi)藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)口干、腹痛、便秘、流感樣癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病等 。

他汀類(lèi)藥物異同點(diǎn)

1. 藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

2. 降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點(diǎn) 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，LDL-C 是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，多項(xiàng)隨機(jī)雙盲一級(jí)和二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類(lèi)藥物能夠有效降低 LDL-C 水平，隨著 LDL-C 水平幅度降得越低，藥物療效越好，心血管事件發(fā)生率越低。 對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標(biāo)值＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）。對(duì)于極高危患者（確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征），治療目標(biāo) LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）。而不同他汀類(lèi)藥物降低 LDL-C 的幅度不一樣，現(xiàn)總結(jié)如下：

注：高強(qiáng)度：他汀類(lèi)每日劑量降低 LDL-C ≥ 50%；中等強(qiáng)度：他汀類(lèi)每日劑量降低 LDL-C：30%～50%；低強(qiáng)度：他汀類(lèi)每日劑量降低 LDL-C＜30%。

各類(lèi)他汀藥物在結(jié)構(gòu)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程方面有哪些差異？

結(jié)構(gòu)差異

化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異使得各藥物在理化性質(zhì)及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程均有不同。他汀類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中均有羥甲基戊二酸活性結(jié)構(gòu)，但是存在形式不同。根據(jù)結(jié)構(gòu)改造的先后順序可以分為三代。
第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。洛伐他汀最初自土曲霉菌培養(yǎng)液中分離而得。辛伐他汀是通過(guò)對(duì)洛伐他汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到的半合成品。二者均為非活性?xún)?nèi)酯環(huán)型藥物，脂溶性較強(qiáng)，本身無(wú)活性，需要在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)后才能起效。普伐他汀亦是通過(guò)對(duì)洛伐他汀的結(jié)構(gòu)改造而得，但是以鹽的結(jié)構(gòu)存在，屬于開(kāi)環(huán)羥基酸型，水溶性較強(qiáng)，本身即為活性藥物。
第二代包括氟伐他汀，是第一個(gè)全人工合成的他汀類(lèi)藥物，結(jié)構(gòu)與前三種他汀類(lèi)明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯而得的衍生物，無(wú)需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。
第三代為人工合成的對(duì)映體，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)。二者與洛伐他汀和辛伐他汀相比，水溶性增加，脂溶性降低。瑞舒伐他汀為氨基嘧啶衍生物類(lèi)，亦兼有水溶性和脂溶性。匹伐他汀是新一代他汀類(lèi)藥物，通常以鈣鹽的形式存在，于 2009 年在中國(guó)上市，該藥在他汀類(lèi)藥基本結(jié)構(gòu)中引入氟苯基和環(huán)丙基烷基側(cè)鏈，更加增強(qiáng)了調(diào)節(jié)和改善 HMG-CoA 抑制劑的作用。

體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程差異

他汀類(lèi)藥具有廣泛的首關(guān)效應(yīng)，口服生物利用度不高，約為 5%~30%，匹伐他汀口服生物利用度可達(dá) 80%。 常用他汀類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)比較見(jiàn)表 1。除普伐他汀、氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無(wú)活性外，其余他汀類(lèi)代謝產(chǎn)物均有活性，其中阿托伐他汀活性代謝物的作用占總抑制作用的 70%。氟伐他汀血漿半衰期短，僅 30 min，在血液中停留時(shí)間較短，因此肌病發(fā)生率要低于其它他汀類(lèi)。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血漿半衰期較長(zhǎng)，因此給藥時(shí)間可以不受限制，其余他汀類(lèi)藥物則適宜晚上給藥。
他汀類(lèi)藥與其他藥物的相互作用
他汀類(lèi)藥與其他藥物的相互作用大多通過(guò)對(duì)肝臟藥物代謝酶的影響而產(chǎn)生。普伐他汀代謝不需要肝藥酶參與，因此藥物相互作用發(fā)生率最低。瑞舒伐他汀藥物和匹伐他汀相互作用發(fā)生率也較低，匹伐他汀的環(huán)丙基側(cè)鏈?zhǔn)蛊浔苊饨?jīng)過(guò) CYP3A4 代謝，僅有極少部分經(jīng) CYP2C9 代謝。而相反，辛伐他汀和洛伐他汀藥物相互作用發(fā)生率最高。患者如若正在使用經(jīng) CYP3A4 代謝的藥物，則應(yīng)選用非 CYP3A4 途徑代謝的他汀類(lèi)藥物，或者，錯(cuò)開(kāi)藥物給藥時(shí)間，也不失為減少相互作用發(fā)生率的明智之舉。 特殊患者用藥時(shí)的差異 所有他汀類(lèi)藥物均為妊娠 X 級(jí)用藥，禁用于孕婦。 他汀類(lèi)藥物多經(jīng)肝臟代謝，腎臟或糞便排泄，肝腎功能不全患者使用時(shí)需要引起注意。值得一提的是，無(wú)論哪種他汀類(lèi)藥物，不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢(shì)，使用過(guò)程中需要予以注意。