作者：王玉玲 良鄉(xiāng)醫(yī)院

研究顯示,CKD患者更多地死于心腦血管疾病,而非腎臟疾病本身。這突出了在CKD患者中進(jìn)行抗血小板治療的重要性。然而,在CKD患者中風(fēng)險(xiǎn)一獲益比可能與普通人群不同。甚者,嚴(yán)重CKD患者更加不易于接受已經(jīng)證明有益的治療4。總體上,這些原因解釋了為什么腎功能減退的患者與腎功能處于代償期的人群相比往往結(jié)局更糟。本文將對(duì)CKD與心腦血管疾病的關(guān)系及進(jìn)行抗血小板治療的證據(jù)進(jìn)行綜述。甚至,心腦血管疾病患者伴有CKD時(shí)將面臨更高的病死率、更差的預(yù)后。低劑量阿司匹林對(duì)非透析的CKD患者缺血性心腦血管疾病的發(fā)生具有預(yù)防作用。而對(duì)透析的ESRD患者的心腦血管疾病預(yù)防作用有限:氯吡格雷抵抗及出血風(fēng)險(xiǎn)影響了氯吡格雷在CKD患者中的應(yīng)用效果及安全性。新的抗血小板藥物可能為CKD患者心腦血管疾病的預(yù)防帶來(lái)光明的前景,但是其安全性和有效性仍然需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。
由于阿司匹林在抑制形成的同時(shí)并不影響血小板的分泌和黏附,因此它既不延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程也不抑制血管平滑肌細(xì)胞的分裂。阿司匹林對(duì)于二磷酸腺苷(ADP)等其他刺激產(chǎn)生的血小板激活。也沒(méi)有明顯的抑制作用。
在這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，537名腦出血患者在接受抗血栓治療時(shí)，開(kāi)始抗血小板治療可能降低了復(fù)發(fā)性癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果排除了抗血小板治療增加復(fù)發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)不足以超過(guò)抗血小板治療用于二級(jí)預(yù)防的既定益處。因此，開(kāi)始抗血小板治療似乎是安全的，對(duì)腦出血后平均存活76天的患者可能是有益的，其中大多數(shù)患者在基線時(shí)具有良好的功能，雖然近兩年的3項(xiàng)大型研究顯示阿司匹林用于特定患者一級(jí)預(yù)防的凈獲益被出血風(fēng)險(xiǎn)增加抵消，但是阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防的療效仍是確切的，關(guān)鍵在于如何界定適用人群。在隨訪6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)良好功能結(jié)果的可能性更高。本實(shí)驗(yàn)旨在前瞻性地評(píng)價(jià)腦血管病患者阿司匹林抵抗的臨床特征,為臨床識(shí)別和處理氯吡格雷抵抗提供策略。抑制血小板A-A而阻止血小板聚集藥物阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水楊酸(acetylsalicacidASA)是應(yīng)用和研究最多的抗血小板藥物，它的抗血小扳機(jī)制包括3個(gè)方面:(1)抑制PG合成酶，從而減少PGI2與TXA2的合成;(2)抑制環(huán)氧化酶1(COX-1);(3)抗炎作用。
從發(fā)病機(jī)制上看，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是一個(gè)持續(xù)進(jìn)展的過(guò)程，斑塊破裂后血小板活化、聚集形成血栓，最終導(dǎo)致缺血性腦卒中、心梗或血管性猝死等心血管疾病。抗血小板治療可預(yù)防血栓形成 ，防止血管性事件的發(fā)生。夜間為心腦血管事件高發(fā)時(shí)段，為保證夜間PG12處于較高水平，ASA早晨服較晚間服更有助干預(yù)防心腦而管事件的發(fā)生。由于ASA主要是抑制CO-1而發(fā)揮作用，所以較大劑量的ASA雖然能抑制血小板的TXA2牛成而降低血小板聚集，但同時(shí)也使血獎(jiǎng)中PGI2濃度下降，然而內(nèi)皮細(xì)胞的COX-1對(duì)ASA的敏感度較血小板弱50~200倍，采用小劑量ASA(50~75mg/d)就能充分抑制TXA2的生成，而對(duì)PG12幾平無(wú)影響。所以近年來(lái)國(guó)際上又把小劑量ASA(M-ASA)作為防治心腦血管病的首選藥物。它的主要不良反應(yīng)是誘發(fā)消化性潰瘍及消化道出血。抗血小板治療可降低閉塞性血管疾病患者發(fā)生主要血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。幸存腦出血患者存在出血性和閉塞性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但抗血小板治療是否可以安全使用尚不清楚。近30年我國(guó)的經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展，而伴隨著人民生活水平不斷提升的，卻還有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發(fā)病率和死亡率的持續(xù)增長(zhǎng)。阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，現(xiàn)已成為各種腦血管病預(yù)防和治療的基石。阿司匹林的優(yōu)點(diǎn)在于不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶,從而長(zhǎng)期抑制血小板功能和血小板依賴(lài)血栓的形成。其缺點(diǎn)是在一定濃度,不加選擇地抑制了環(huán)氧化酶的所有形式，使得晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)的前列腺素I2(PGI2)的生成減少。慢性腎臟疾病(CKD)是全球流行的公共健康疾病之一據(jù)估計(jì),全世界有大于5億人口發(fā)生不同程度腎臟損傷。研究表明,CKD在美國(guó)的流行從1988-1999年10%的患病率,增加至1999--2010年間的13%,而在2010年甚至達(dá)到4%[-2]。另一方面.CKD患者心腦血管疾病的發(fā)生率是普通人群的10~30倍。在冠心病患者中占6%~24%。已有前瞻性臨床研究的資料分析顯示阿司匹林反應(yīng)降低與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān).如HOPE研究(以尿 TXB為指標(biāo))及PURSUIT研究(臨床分析無(wú)血小板功能指標(biāo))等。目前AR概念分2種，一種是臨床AR指在臨床上按常規(guī)劑量使用阿司匹林的患者仍發(fā)生心血管事件，也有人認(rèn)為這是治療失敗而不是阿司匹林抵抗;另一種是生化 AR指在實(shí)驗(yàn)室檢查中阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不能抑制TXA的生物合成及不能抑制血小板聚集。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)行冠脈搭橋手術(shù)的患者，AR的發(fā)生率較高，原因可能與基因多態(tài)性有關(guān)。AR被認(rèn)為是CABG術(shù)后移植物早期閉塞的重要機(jī)制之一服用阿司匹林的患者存在一定程度的耐受性差異，盡管如此也不能放棄抗血小板治療。 CARLETTI等認(rèn)為服用更大劑量的阿司匹林可改善AR現(xiàn)象。近年發(fā)現(xiàn)阿可匹林和氯吡格雷都有非特異性治療反應(yīng)下降現(xiàn)象，尤其是阿司匹林抗血小板抵抗的定義是最近提出的一個(gè)很難界定的概念。抗血小板藥物的抵抗可能廣泛存在估計(jì)有5.2%~400%。AR表現(xiàn)為血小板的凝集功能在體內(nèi)與體外均不能受到阿司匹林的抑制。胃腸道反應(yīng)是導(dǎo)致阿司匹林中斷治療的最常見(jiàn)原因之一，而我國(guó)的飲食習(xí)慣導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍的發(fā)病率高，有相當(dāng)數(shù)量的患者不能耐受阿司匹林。
那些對(duì)常規(guī)劑量抗血小板藥物有抵抗的患者，為了取得合適的抗血小板作用，加大劑量或是加用其他抗血小板藥物都是可行的。對(duì)于懷疑有AR者術(shù)后早期小劑量(75mg/d)的氯吡格雷也能起到較好的作用。目前已經(jīng)有很多基礎(chǔ)及臨床研究也證實(shí)了氯吡格雷抵抗的存在。氯吡格雷在患者群中的抗血小板作用個(gè)體差異很大部分患者盡管長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量的氫吡格雷.但臨床上仍不能有效地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓性事件發(fā)生。阿司匹林低劑量與大劑量阿司匹林均能有效地預(yù)防缺血事件的發(fā)生,但前者與較低的大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),進(jìn)而獲得更好的安全一有效平衡點(diǎn)。同時(shí)最近小規(guī)模臨床研究顯示,小劑量阿司匹林對(duì)老年患者具有腎臟安全性[20]幾個(gè)重要的一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)專(zhuān)注于研究阿司匹林在CKD的獲益一風(fēng)險(xiǎn)比。在一級(jí)預(yù)防高血壓的HOT研究中,與腎功能正常的高血壓患者的治療效果比較，使用低劑量阿司匹林的伴有CKD的高血壓患者會(huì)有更大獲益，表現(xiàn)為心血管事件和病死率減少。這種發(fā)現(xiàn)可部分解釋為 CKD患者基線風(fēng)險(xiǎn)高,從而將相似的相對(duì)效益表現(xiàn)為一個(gè)更大的絕對(duì)獲益。重要的是,風(fēng)險(xiǎn)增加的大出血被巨大的獲益所掩蓋:更重要的是，從較大規(guī)模的研究中，證實(shí)阿司匹林的應(yīng)用對(duì)腎功能并沒(méi)有不利的作用。在伴有2型糖尿病及腎功能異常的2539例患者參加的日本阿司匹林對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化一級(jí)預(yù)防(JPAD)研究低劑量阿司匹林治療沒(méi)有減少CKD1~2期患者的缺血性終點(diǎn)事件,但減少了 CKD3~4級(jí)患者缺血性事件的發(fā)生，這種差異性提示低劑量阿司匹林治療在輕度CKD可能有潛在不同效果。血小板聚集能力不能被有效地抑制，這種現(xiàn)象稱(chēng)為氯吡格雷抵抗(Cloidogrelresistance)。但是對(duì)于氯吡格雷抵抗國(guó)際上仍缺乏一致性的標(biāo)準(zhǔn),在不同的研究中采用的標(biāo)準(zhǔn)都是經(jīng)驗(yàn)性定義。RESTART研究，具有一些局限性。（1）樣本量較小，計(jì)劃招募720名參與者并跟進(jìn)2年，但只招募了537人（占目標(biāo)的75％）。（2）大多數(shù)參與者是男性。（3）使用的抗血小板治療方案多為單藥治療，因此雙重抗血小板治療的效果尚不明確。