作者：喬蕾 北京市西城區廣安門外街道車站西街社區衛生服務站

從2017CDS指南來看，二甲雙胍仍然是單藥治療首選藥物，相信大家都認識到了他的卓越地位，毫無疑問，二甲雙胍就是降糖中的“C位一哥”。磺脲類藥物，緊隨其后，由于其可靠的臨床療效和降低微血管、大血管并發癥的遠期獲益，在2017版CDS指南中，仍然占據著單藥治療備選和二聯治療的首選位置，也是目前臨床使用最為廣泛的藥物。1942年法國科學家研究磺胺類藥物對傷寒桿菌抑制作用的同時，發現這類藥物存在明確的降血糖作用，而且是通過胰腺實現的。在隨后10年的研究中，人們合成了第一代磺脲類降糖藥，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等系列，開創了非依賴胰島素注射治療糖尿病的先河，并促進了口服降糖藥歷史的發展。

第一代磺脲類藥物曾經被廣泛使用。然而，多年的臨床應用表明，由于其與磺脲類受體親和力低，脂溶性差，細胞膜通透性不強等缺陷，常需口服較大劑量才能發揮降糖作用。（如甲苯磺丁脲一次劑量需500mg），同時由于低血糖風險、肝功能損害等不良反應，目前臨床上已較少使用。

與第一代相比，新一代磺脲類降糖藥的作用方式、代謝方式，以及藥物相互作用均得到不斷的改進，具有降糖作用強、不良反應少，失效率低等優勢。

新一代磺脲類主要包括格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲。這張表總結了各個磺脲類的作用特點，雖然磺脲類藥物降糖幅度都在1%-2%，但其作用時長、代謝產物、低血糖風險等都各不相同，歸根到底，分子結構的差異性導致了藥代動力學特點的差異，進而導致在臨床上療效和安全性的不同。那么今天，我們分子結構和臨床療效兩個方面逐一了解新一代磺脲類藥物的同與異。磺脲類藥物都有著共同的母核結構-苯磺酰脲基團，這是決定磺脲類藥物降血糖活性的基礎結構。也是決定著共同的作用機制—促進胰島β細胞分泌胰島素。

正常人體中，當血液中葡萄糖濃度升高后，葡萄糖在氧化分解過程中釋放大量的能量， ATP含量增多，阻斷ATP敏感型鉀離子通道，（進而抑制了鉀離子的外流，）使細胞膜內的電位升高，激活電壓依賴型的鈣離子通道，去極化達到該細胞膜的閾電位，使細胞便發生了興奮——通過胞吐的方式分泌胰島素。

但是T2DM患者中，機體利用葡萄糖轉化成能量的能力減弱，因此磺脲類藥物通過與胰島β細胞膜上受體結合，促進胰島β細胞膜上ATP敏感性鉀離子通道的關閉，抑制鉀離子外流，激活電壓依賴型的鈣離子通道，使β細胞膜去極化，促使含有胰島素的小囊泡向B細胞表面移動，并釋放胰島素。隨著R1和R2位取代基的不同，藥物起效時間、半衰期等都有不同。除了格列齊特外，R2位取代的均為環己基，增加了降血糖活性。此外格列美脲R2取代基為甲基環己基，甲基阻礙了如格列喹酮等其他藥物分子環己烷上的羥基化反應，可能是期作用更長效的一個原因。我們再來看看R位的取代情況：一般來說R位由芳香胺烷基等取代，可使藥物吸收迅速，與血漿蛋白結合率高。磺脲類與血漿蛋白結合率都在90%以上，其中格列喹酮最高約99%。格列喹酮R位由異喹啉環取代，格列齊特由甲基取代，格列吡嗪由吡嗪酰胺取代，格列本脲和格列美脲為苯甲酰胺的衍生物。

分子結構不同帶來的第一個差異就是結合位點的不同：研究表明：在磺脲類受體上，有兩個結合位點，結合位點A是磺脲類受體特有的結合位點，此外還有苯甲酰胺結合位點。可以看到格列美脲和格列本脲同時作用于兩個結合位點，可能是作用時間更長效的原因之一，但同時因為解離更慢，胰島素長時間保持高水平狀態，發生低血糖風險相對更高。

第二個差異表現在對心肌細胞和血管平滑肌細胞選擇性的不同：因為鉀離子通道不僅分布在胰島β細胞上，同時也分布在在心肌細胞和血管平滑肌細胞上。如果磺脲類藥物對受體無選擇性，在作用與胰島β細胞KATP通道的同時也會阻斷心肌細胞和血管平滑肌細胞的KATP通道，抑制缺血預適應和血管擴張。

因此，有研究根據將磺脲類藥物的選擇性分為特異性和非特異性兩類，特異性包括格列喹酮和格列齊特，非特異性包括格列美脲、格列本脲和格列吡嗪。