作者：王成恒 北京市西城區廣外社區衛生服務中心小紅廟站

腸促胰素(incretin)是一類在食物營養物質刺激下，由腸道內分泌細胞合成分泌的激素，包括胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽（GIP）。GLP-1主要由特定的遠端腸道粘膜內分泌細胞L細胞分泌，GIP主要由存在于近端腸道粘膜的K細胞分泌。正常人在進餐后，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖升高和波動。但對于T2DM患者，其腸促胰素效應減弱，主要表現為進餐后腸促胰素濃度升高幅度較正常人有所減少，但其促進胰島素分泌及降血糖的作用并無明顯受損。因此腸促胰素可作為T2DM治療的一個新靶點。DPP-4i使腸促胰素含量維持，α-/β-細胞雙調節，以實現血糖穩態，研究顯示：DPP-4i（維格列汀）同時升高GLP-1、GIP活性水平，方法：標準晚餐前給予患者（未用藥4例，聯合二甲雙胍3例，聯合磺脲類藥物4例，聯合雙胍和磺脲5例）單片維格列汀100mg或者安慰劑，測量血液GLP-1,GIP水平結果：維格列汀能同時升高GLP-1和GIP的活性水平。DPP-4i可以改善T2DM但不影響正常人的腸促胰素作用，方法：對來自四項已發表研究的結果進行重新分析，目的：觀察DPP-4i（維格列汀對T2DM患者和糖耐量正常的健康受試者的影響。結果：DPP-4i（維格列汀）可以顯著提高T2DM患者的胰島素分泌水平（P＜0.05），但健康受試組不受影響。早期聯合治療，為主動的血糖管理，減少血糖波動，可針對2型糖尿病多個病理環節，充分發揮降糖藥物的作用，更早達標，長期實現血糖控制，臨床中，當患者HbA1c高于個體化目標1.5%時，需考慮起始聯合治療，因為大部分口服藥的絕對療效降幅極少超過1%，聯用時機：    2017CDS指南：HbA1c≥7.0%考慮聯合治療。聯合時機：傳統階梯治療存在延遲，可主動采取早期聯合治療，傳統階梯治療可實現血糖達標，無法實現長期控制，血糖控制的難度隨時間的增加而增加。主動血糖管理，可以針對2型糖尿病多個病理環節，充分/聯合發揮各種降糖藥物的作用，更早達到控制目標實現長期血糖控制，減少大劑量單藥治療帶來的副作用。2019年9月18日，歐洲糖尿病研究協會（EASD）年會公布了VERIFY研究結果，同期在線發表于《柳葉刀》雜志。該研究突破了延續多年的二甲雙胍起始治療標準，首次探索和對比了早期聯合方案（維格列汀50mg bid聯合二甲雙胍）與二甲雙胍單藥起始治療的長期獲益。研究目的：初始治療采用二甲雙胍聯合維格列汀與二甲雙胍單藥起始治療，在患者血糖耐受性上的對比；探究早期聯合治療的臨床獲益，即便處于早期輕度高血糖的階段，采用維格列汀與二甲雙胍進行更積極的早期聯合治療有助于實現長期穩定的血糖控制，且不增加低血糖及體重增加風險。該研究突破了以往階梯治療的局限，有助于優化新診斷糖尿病人群的治療路徑。兩種藥物聯合，有助于延緩β細胞功能的衰退，延遲起始胰島素治療的時間，還可實現機制互補和協同。uT2DM患者的胰島β細胞功能會產生進行性衰退。從糖毒性的角度來說，早期聯合治療非常有必要。VERIFY研究表明，維格列汀與二甲雙胍早期聯合治療并不增加低血糖及體重增加的風險。u在已獲批上市的DPP-4i早期聯合循證醫學證據中，目前只有維格列汀進行了該項試驗。尚不能將結論推廣至全部DPP-4i。首診即起始維格列汀+二甲雙胍二聯治療，相比單藥起始的階梯治療，血糖控制更持久，顯著降低治療失敗風險。二甲雙胍的主要不良反應為胃腸道反應。有二甲雙胍禁忌證或不耐受二甲雙胍的患者可根據情況選擇胰島素促泌劑、α?糖苷酶抑制劑、TZD、DPP?4i、SGLT2i或GLP-1RA。二聯治療的藥物可根據患者病情特點選擇：如果患者低血糖風險較高或發生低血糖的危害大（如獨居老人、駕駛者等）則盡量選擇不增加低血糖風險的藥物。老年指南：基于良好安全性，一級推薦DPP-4i單藥治療老年T2DM。2021版中國老年糖尿病診療指南，進行健康狀態綜合評估，制定個體化血糖控制目標及血糖管理策略未達分層血糖控制目標全程生活方式干預。健康狀態綜合評估結果為良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者選用非胰島素藥物治療路徑。