截圖來源：CDE官網(wǎng)

為了指導(dǎo)申辦者科學(xué)合理的設(shè)計(jì)真實(shí)世界研究，明確真實(shí)世界研究方案撰寫的技術(shù)要求，我中心組織起草了《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請及時反饋給我們。

       征求意見時限為自發(fā)布之日起2個月。

       請將您的反饋意見發(fā)到郵箱：趙駿 zhaojun@cde.org.cn

       感謝您的參與和大力支持。

                                                                                                                                                              國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

                                                                                                                                                                            2022年7月7日

一、概述

為了指導(dǎo)申辦者科學(xué)合理的設(shè)計(jì)真實(shí)世界研究，明確真實(shí)世界研究方案撰寫的技術(shù)要求，本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開展真實(shí)世界研究提供指導(dǎo)意見。

本指導(dǎo)原則適用于通過真實(shí)世界研究獲得藥物評價(jià)的臨床證據(jù)。真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的適用情形參見《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。本指導(dǎo)原則也可供以非注冊研究為目的的真實(shí)世界研究參考。

  二、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)的主要類型

真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)包括觀察性（或非干預(yù)性）研究設(shè)計(jì)和干預(yù)性研究設(shè)計(jì)（如實(shí)用臨床試驗(yàn)）。單臂研究設(shè)計(jì)是一種特殊的設(shè)計(jì)形式，其研究組可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，其外部對照通常基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)而設(shè)定。 

1、觀察性研究設(shè)計(jì) 

觀察性研究可分為隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。以因果推斷為目的的觀察性研究建議采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。根據(jù)研究方案中定義的研究起始時間和研究數(shù)據(jù)的產(chǎn)生時間，隊(duì)列研究可分為回顧性、前瞻性和回顧前瞻性隊(duì)列研究。回顧性隊(duì)列研究收集的是歷史數(shù)據(jù)，即研究開始前生成的數(shù)據(jù)；前瞻性隊(duì)列研究收集的是研究開始后的數(shù)據(jù)；回顧前瞻性隊(duì)列研究既收集已有的歷史數(shù)據(jù)，也收集研究開始后的數(shù)據(jù)。 

隊(duì)列研究設(shè)計(jì)主要考慮目標(biāo)人群隊(duì)列、因果推斷分析和質(zhì)量控制三個方面。 

2、實(shí)用臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 

實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)或?qū)嵭R床試驗(yàn)，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，是介于隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）和觀察性研究之間的一種研究類型，屬于干預(yù)性研究。 

與觀察性研究不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)可以相對較寬泛；對干預(yù)結(jié)局的評價(jià)不局限于臨床有效性和安全性；PCT更多地使用臨床終點(diǎn)，而很少使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時考慮多個治療組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標(biāo)準(zhǔn)治療，或設(shè)置多個劑量組達(dá)到劑量探索目的；一般不設(shè)安慰劑對照；如果因難以實(shí)施而不采用盲法，應(yīng)考慮如何估計(jì)和控制由此產(chǎn)生的測量偏倚；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄，但也可以設(shè)置固定的隨訪時間點(diǎn)，其時間窗通常較RCT更寬。

PCT設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下因素：1）收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)；2）治療領(lǐng)域和干預(yù)措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實(shí)踐；3）是否具有足夠的可以用于評價(jià)的病例數(shù)（特別是臨床結(jié)局罕見的情況）等等。 

3、單臂研究設(shè)計(jì) 

采用單臂研究首先要考慮的問題是其前提條件是否充分，例如采用RCT難以實(shí)施或具有重大倫理風(fēng)險(xiǎn)，屬于危及生命、復(fù)發(fā)難治、無藥可治或甚為罕見的疾病。單臂研究組如果是干預(yù)性的，為單臂試驗(yàn)；如果是非干預(yù)性的，為單臂觀察性研究。 

無論是干預(yù)或非干預(yù)的，單臂研究設(shè)計(jì)通常應(yīng)設(shè)置外部對照，外部對照采用的形式有基于疾病自然史隊(duì)列數(shù)據(jù)或其他外部數(shù)據(jù)的歷史對照或平行對照，或者目標(biāo)值對照。為了減少偏倚，采用外部對照需考慮其目標(biāo)人群特征（人口學(xué)、基線水平和臨床特征等）、診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)、伴隨治療、結(jié)局的測量和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等對結(jié)局（預(yù)后）有潛在影響的各種因素與研究組是否足夠相似，以保證與研究組有較好的可比性。此外，單臂研究設(shè)計(jì)至少還應(yīng)該考慮研究組設(shè)置、對照設(shè)置等。 

來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心